KETOCONAZOLE bagian 2

OBAT KETOCONAZOLE bagian 2

 

PERHATIAN

KONTRAINDIKASI

Hipersensitifterhadap ketoconazole.

Penggunaanbersamaan dengan obat-obatan tertentu yang dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4 (misalnya, astemizol, cisapride, midazolam, terfenadine, triazolam)

(Lihat Interaksi Obat di bawah Interaksi. )

PERINGATAN / KEWASPADAAN

Peringatan

Efek padaHati

Hepatotoksisitas(biasanya tipe hepatoseluler) telah dilaporkan.

Monitoring fungsi hati secara klinik danbiokimiawi untuk pengobatan yang berlangsung lebih dari 14 haridengan melakukan tes fungsi hatisebelum memulai pengobatan, setelah 14 hari pengobatan kemudian selang sebulan sekali.Hindari pada pasien porfiria.

REAKSI SENSITIVITAS

Reaksi hipersensitivitas

Anafilaksisdan urtikaria jarang dilaporkan

KEWASPADAAN UMUM

Efek Endokrindan Metabolik

Ketoconazole dapat menghambat sintesis testosteron dan penurunan sementaraserum testosteron dapat terjadi, konsentrasi biasanya kembali ke nilai normal setelah obat ini(ketoconazole) dihentikan. Konsentrasi testosteronlemah dengan penggunaan dosis ketokonazol 800 mg per hari dan konsenterasi ketoconazole hilang pada penggunaanketoconazole dosis 1,6 g sehari.

Ketoconazole dapat menghambat sintesis kortisol, terutama pada pasienyang menerima dosis harian atau dosisterbagi relatif tinggi. Adrenocortical menanggapi kortikotropin(ACTH) mungkin setidaknya sementara berkurang dan penurunan urindan konsentrasi kortisol serum. insufisiensi adrenocortical telahdilaporkan hanya jarang terjadi. Hipofungsi adrenokortikal umumnya reversibel (kembali) setelah penghentian obat, tetapi jarangmungkin terjadi persistent.

Untukmeminimalkan risiko kemungkinan endokrin dan efek metabolik, tidak menggunakan dosis melebihi rekomendasi.

Meningitis dan InfeksiSSP lain

Karenakonsentrasi ketoconazole di CSF (CerebroSpinal Fluid)  tidak bisa ditebak setelahpemberian oral, obat tidak boleh digunakansendiri untuk mengobati infeksi jamur CNS (SSP: Sistem saraf pusat), termasukcandida, coccidioidal, ataumeningitis kriptokokus, harusdengan kombinasi.

PENGGUNAAN KETOCONAZOLE PADA POPULASI TERTENTU

Kehamilan

KategoriC.

(Kategori C adalah: studipada binatang percobaan memperlihatkan adanya efek sampingpada janin (teratogenik atau embriosidal atau efek samping lainnya) dan belum ada studi terkontrolpada wanita atau studi terhadapwanita dan binatang percobaan tidak dapat dilakukan. Obat hanya dapat diberikanjika manfaat yang diperoleh lebih besar dari risikoyang mungkin ditimbulkan pada janin.)

Penggunaanobat harus dihindari  padawanita hamil.

Laktasi

Mungkindidistribusikan ke susu manusia(ASI). Hentikan menyusui atau hentikan pengobatan.

Pediatrik

Gunakan pada pasien anak hanya ketikamanfaat potensial membenarkan kemungkinan risiko. Belum dipelajari secara sistematis pada anak-anak dari segala usia, tetapi telah digunakan dalam sejumlah anak berumur> 2 tahun. Dasarnya tidak ada informasi yang tersedia sampai saat inipenggunaan pada anak-anak <2 tahun.

EFEK SAMPING KETOCONAZOLE YANG UMUM

EfekGI (mual, muntah), efek hati, pruritus.

INTERAKSI KETOCONAZOLE

menghambatCYP3A4.

ObatDimetabolisme oleh Enzim mikrosomal hepatik

Interaksifarmakokinetik mungkin dengan obat substratdari CYP3A4.

Obat hepatotoksik

Memantausecara ketat jika digunakan bersamaan dengan obat yang berpotensi hepatotoksik lainnya, terutama pada pasienyang membutuhkan terapi jangka panjang atau dengan riwayatpenyakit hati.

INTERAKSI OBAT KETOCONAZOLE

OBAT	INTERAKSI	SARAN
Antasida	Karena keasaman lambung diperlukan untuk pelarutan dan penyerapan ketokonazol, Penggunaan bersamaan dengan antasida dapat menurunkan penyerapan antifungal (Antijamur).	Gunakan antasida setidaknya 2 jam setelah ketoconazole.
Antikoagulan oral (warfarin)	Kemungkinan peningkatan efek antikoagulan.	Memantau secara ketat PT (Protrombin Time) atau tes lainnya yang sesuai; menyesuaikan dosis antikoagulan jika dibutuhkan.
Antikonvulsan (fenitoin)	Kemungkinan interaksi farmakokinetik dengan perubahan metabolisme satu atau kedua obat.	Memantau konsentrasi serum jika digunakan bersamaan.
antidiabetes, sulfonilurea	Peningkatan konsentrasi plasma dari antidiabetes dan gejala hipoglikemia dilaporkan dengan azoles lain (misalnya, itrakonazol)	Pertimbangkan kemungkinan bahwa hipoglikemia dapat terjadi ketika ketoconazole digunakan bersamaan dengan antidiabetes
Antihistamin (astemizol, loratadin, terfenadin)	Aztemizole dan terfenadin : interaksi farmakokinetik dan potensi reaksi serius atau mengancam jiwa (misalnya, aritmia jantung, perpanjangan interval QT) . Loratadin: Peningkatan konsentrasi plasma dan AUCs loratadin dan metabolit aktif, tetapi tidak ada bukti perubahan interval QT atau kejadian efek yang merugikan.	Aztemizole dan terfenadin: penggunaan bersamaan di kontraindikasikan
Antimycobacterials (rifampisin, isoniazid)	Rifampisin: Penurunan konsentrasi serum ketoconazole. Isoniazid: Dapat mempengaruhi konsentrasi serum ketokonazol.	Jangan gunakan ketoconazole bersamaan dengan rifampisin atau isoniazid
Benzodiazepin (midazolam, triazolam)	Peningkatan konsentrasi plasma midazolam atau triazolam; mungkin memperpanjang efek sedative dan hipnotik	Ketoconazole tidak boleh digunakan bersamaan dengan midazolam atau triazolam. Tindakan pencegahan khusus diperlukan jika midazolam parenteral digunakan pada pasien yang menerima ketokonazol karena efek obat penenang midazolam dapat diperpanjang.
Cisapride	Peningkatan konsentrasi plasma cisapride dan peningkatan risiko efek samping (misalnya, efek kardiovaskular)	penggunaan bersamaan dikontraindikasikan.
Digoxin	Peningkatan konsentrasi plasma dari digoxin dilaporkan; hubungan kausatif jelas	Memonitor ketat konsentrasi digoxin pada pasien yang menerima ketoconazole
Antagonis H2-reseptor histamin (misalnya, cimetidine, ranitidine)	Karena keasaman lambung diperlukan untuk kelarutan dan penyerapan ketokonazol, penggunaan bersamaan histamin antagonis reseptor H2 dapat menurunkan penyerapan (absorpsi) antijamur.	Penggunaan antagonis reseptor H2 setidaknya 2 jam setelah ketoconazole
Agen imunosupresif (cyclosporine, methylprednisolone, prednisone, tacrolimus)	Siklosporin atau tacrolimus: Peningkatan konsentrasi agent imunosupresif, Methylprednisolone atau prednison: Peningkatan konsentrasi kortikosteroid dan mungkin meningkatkan tekanan adrenal.	Siklosporin atau tacrolimus: Gunakan dengan hati-hati dan memantau konsentrasi agen imunosupresif jika memungkinkan; menyesuaikan dosis cyclosporine atau tacrolimus jika diperlukan ketika ketoconazole dimulai atau dihentikan. Methylprednisolone atau prednisolon: Sesuaikan dosis kortikosteroid sesuai kebutuhan.
Paclitaxel	bukti in vitro bahwa ketoconazole dapat menghambat metabolisme paclitaxel	Pentingnya secara klinis belum jelas; gunakan bersamaan dengan Hati-hati.
Sukralfat	Kemungkinan penurunan penyerapan ketoconazole.	Penggunaan sukralfat setidaknya 2 jam setelah ketoconazole
Theophylline [Teofilin]	Data berlawanan, mungkin menurun konsentrasi teofilin	Pending akumulasi data lebih lanjut, memantau konsentrasi teofilin serum  dan menyesuaikan dosis teofilin jika diperlukan ketika ketoconazole dimulai atau dihentikan pada pasien yang menerima theophylline.

FARMAKOKINETIK

ABSORPSI  KETOCONAZOLE

Bioavailabilitas

Cepat diserap dari saluran pencernaan. konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam.

Ketokonazolharus dilarutkan dalam sekresi lambungdan diubah menjadi dalam bentukgaram hidroklorida untuk penyerapan (absorpsi) pada lambung. Bioavailabilitastergantung pada pH  lambung di perut; peningkatan pH menghasilkan absorpsi obat.

Makanan

Pengaruh makananterhadap kecepatan dan tingkat penyerapan(absorpsi) GI dariketoconazole belum jelas ditetapkan.

KonsentrasiPlasma

Variasikonsentrasi plasma puncak dan AUCs antar individu yang cukup besar telah dilaporkan.

Populasi Khusus

Bioavailabilitasoral dapat menurun pada pasien denganachlorhydria, yang termasukorang-orang dengan HIV-terkaitlambung hypochlorhydria.198, 200 administrasisecara serentak larutan asam kloridaencer biasanya menormalkan penyerapan obat dalam inipatients.198 administrasi secaraserentak dari minuman asam dapatmeningkatkan bioavailabilitasdalam beberapaindividuals.273 (Lihat AdministrasiOral bawah Dosis dan Administrasi.)

DISTRIBUSI

Didistribusikanke dalam urin, empedu, air liur, sebum, cerumen, dan cairan synovial.

Dapatdidistribusikan ke CSF setelah pemberian oral, tetapi kemampuan menembus SSP tidak dapat diprediksi dan secara umumdianggap minimal.

Tidakdiketahui apakah melintasi plasenta pada manusia; melintasiplasenta di tikus.Didistribusikan ke dalam susuanjing; mungkin didistribusikan ke susu manusia.

Protein Plasma Binding

84-99% terikat pada protein plasma, terutama albumin.

METABOLISME

Sebagiandimetabolisme di hati menjadi beberapa metabolit tidak aktif dengan oksidasidan degradasi dari imidazol dancincin piperazine, oleh oksidatif O-dealkylation, dan oleh hydroxylation aromatik.

ELIMINASI

Rute eliminasi

Eliminasi utama dari ketokonazol dan metabolitnya tampaknya ekskresi ke dalamkotoran melalui empedu.

Padaorang dewasa puasa dengan fungsi ginjalnormal, sekitar 57% dari dosis oral 200 mg tunggal diekskresikan dalam feses dalam waktu4 hari (20-65% dari obat ini tidakberubah); sekitar 13% dari dosis diekskresikandalam urin dalam waktu 4 hari(2-4% dari ini adalah obat tidakberubah).

Half-life / Waktu paruh

Konsentrasiplasma tampak menurun secara biphasic dengan waktu paruh sekitar2 jam di tahap awal dan 8 jam pada fase terminal.

Pengaruh Ketoconazole Pada Populasi Khusus

Konsentrasi plasma dan waktuparuh tidak substansial dipengaruhi oleh gangguan ginjalatau hati.

STABILITAS

Penyimpanan Ketoconazole

Oral

tablet

Wadahtertutup baik.Simpan pada suhu 15-25 ° C; terlindungi dari kelembapan.

Untuk membaca Ketoconazole Bagian sebelumnya klik link Obat Ketoconazole Bagian 1